主译
何清
医院外科ICU
参与：
郝鹏医院外科ICU
张斌浙江大医院急诊医学科
虽然拯救脓*症运动指南对脓*症的治疗提出了多种建议，其实施与患者预后改善有关，但在直接适用于临床医生，同时也理解脓*症发生和发展的基本机制的临床问题上仍然存在显著的知识空白。欧洲危重病医学会和美国重症监护医学会组织16名国际专家就脓*症与脓*性休克研究重点进行探讨并达成共识，确定了10项最重要的研究方向。
引言
脓*症是由宿主对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍。脓*症是一种全球性的紧急公共卫生事件，影响着全世界数百万人，是世界上最主要的致死性疾病之一。
拯救脓*症运动致力于降低脓*症患者的病死率，在过去14年里共发布了四项临床指南。年拯救脓*症指南包括93项关于脓*症和脓*性休克早期处理和复苏的描述，其中32项是强烈推荐（7份基于高质量证据，21份基于中等质量证据，4份基于低质量证据），39项弱推荐（7份基于中等质量证据，32基于低或极低质量证据）及18项最佳实践描述。遵循拯救脓*症指南已被发现与改善患者预后相关。然而，很多方面的研究数据还远未完善，导致对脓*症管理的许多要素缺乏明确性，并且许多其他方面的主题并未包括在内。值得注意的是，拯救脓*症运动指南旨在帮助从业人员治疗脓*症和脓*性休克患者，因此仅限于处理方面。
为了确定脓*症的研究重点，拯救脓*症运动创建了一个研究委员会，明确负责制定与脓*症相关的研究重点清单。目的是解决脓*症研究的各个方面。因此，尽管指南在临床管理中发挥了关键作用，但委员会还讨论了不属于指南的主题，包括脓*症和脓*性休克的发生和发展的基本机制。鉴于脓*症领域的研究几乎是无限的，本文的主要目标是为拯救脓*症运动确定研究重点，以提高对脓*症的理解和改善患者预后。
方法
赞助
脓*症研究重点的经费完全由SCCM和ESICM提供，并未收到外部资金支持。
委员会的选择和组织
年，ESICM主席和SCCM主席分别从各自协会共任命了7名成员(包括联合主席DDB和CMC)加入委员会。此外，拯救脓*症运动指导方针的联合主席(LE,AR)作为特设成员加入委员会。委员会成员的选择基于擅长脓*症相关的广泛主题专业知识。虽然研究委员会的许多成员都是拯救脓*症运动指南的作者，但还有许多成员并不是指南作者，以便填充指南未涵盖领域的专业知识。为了与SCCM和ESICM对多样性的承诺保持一致，在任命委员会时明确考虑了多样性（包括但不限于地域，性别，职业，专业，社会经济等方面）。
确定研究问题和研究重点
要求每个工作组成员就与脓*症有关的任何专题提交五个研究问题。成员被要求选择他们认为最重要的方面，明确地说不局限于任何特定领域。例如，问题不仅限于患者处理领域（如拯救脓*症运动指南）或定义所涵盖的（如最近的脓*症3.0定义所述）。期望这种开放式的方法将产生涉及整个脓*症相关潜在研究领域的问题。结果产生88个问题，然后根据投票优先级排序被缩小到26问题(见图1)。
随后，整个委员会被要求从除了基础/转化科学之外的所有亚组中按顺序排列他们的前三项研究重点。将基础/转化科学亚组排除在研究重点之外的原因是委员会认为不可能将它与其他六个亚组比较，直接比较过于机械死板（虽然基础/转化科学可以更好地理解脓*症机理，但还不能直接应用于现实的重症病人）。
利益冲突
没有获得医药器械行业对研究重点的投入，并且在该过程的任何阶段都没有医药器械行业的代表。研究委员会的任何成员都没有收到任何形式的薪酬或酬金以供他们参会。该过程依赖于个人披露，其方式与拯救脓*症运动指南相同。该小组没有试图寻求关于自我报告的利益冲突的更多信息。
结果
六大研究重点
虽然下面的26个研究问题中的每一个都被认为是重要的（ESM3），但委员会认为列出与基础/转化科学不同的研究重点列表是恰当的。因此，此整个委员会的投票列出了六大研究重点（见下述）：
①有针对性的/个体化的/精准的医学方法是否可以确定哪些方法在何时适用于哪些患者?
②液体复苏的理想终点是什么以及如何滴定液体复苏？
③是否应该在临床实践中实施快速诊断试验？
④是否应该经验性联合使用抗菌药物治疗脓*症或脓*性休克？
⑤脓*症长远发病和病死率的预测因素是什么？
⑥哪些信息可有助于识别器官功能障碍？
这些重点研究方向没有按重要性排列，因为我们没有试图区分六大研究重点的相对重要性。虽然没有意图突出哪一个特定的亚组，但它们几乎均匀地分布在亚组中，包括感染（两个研究重点），液体复苏和血管活性剂，辅助治疗，危重症评分/脓*症识别和重症监护后单元。唯一没有代表的亚组是处理/流行病学。
由于基础/转化科学被认为具有足够的独特性而不具有可比性，因此这一组中的四个问题(见下表)没有进行排名，而是被认为以互补的方式具有同等的重要性：
①脓*症引起细胞和亚细胞功能障碍的潜在机制是什么？
②脓*症如何改变生物能量和/或新陈代谢(增强和失活)?
③脓*症（和/或用于治疗脓*症的方法）是如何改变宿主微生物群中的表型和相互作用的，并改变微生物群的结局？
④脓*症的启动、维持和终止恢复的机制是什么?
以下分别详述这十大研究重点
感染方面
是否应该经验性联合使用抗菌药物治疗脓*症或脓*性休克？
早期的充分抗感染治疗与脓*症患者的病死率降低有关。联合治疗在本文中被定义为使用两种类型的抗菌药物（通常是不同机制的）用于单个病原体。使用联合治疗有两个可能的原因-（a）加速病原体清除而不是扩大抗菌覆盖范围，或（b）根据微生物的药敏特性，确保一种抗菌药物对病原体敏感。
最常见的治疗组合包括β-内酰胺与氨基糖苷、氟喹诺酮或大环内酯。重要的是要注意微生物对这些抗菌药物的敏感性在不同部位是不同的，在处方联合治疗之前应该考虑到这一点。联合治疗必须与广谱抗菌药物（即单一G+药物，单一G-药物，单一抗真菌剂）区分开来。
采用前瞻性匹配分析和Meta分析和Meta回归分析检验联合用药对加速病原体清除的效果。这些结果表明，病死率25%的患者的生存率有所提高，但也提示病死率15%患者的病死率可能增加。基于此，拯救脓*症运动指南建议使用联合治疗初步治疗脓*性休克（弱推荐，低质量证据），针对无休克或菌血症的脓*症建议常规治疗（弱推荐，低质量证据）
然而，应该注意的是，联合治疗数据在菌血症、非休克脓*症及感染性休克中存在显著的矛盾。一项随机，非盲，平行组试验对例脓*症或脓*性休克患者进行单药治疗或联合治疗研究，分析未发现两组患者器官衰竭或病死率的存在差异。最近对成人ICU脓*症患者的经验性单药治疗与联合治疗的荟萃分析显示病死率或其他患者重要结局无差异，尽管数据的数量和质量较低。同样，单药治疗与β内酰胺联合氨基糖苷类的治疗脓*症，荟萃分析发现病死率没有差异，但联合治疗组的肾*性增加。这与来自荷兰（低抗菌药物耐药率）的后续研究（短疗程，中位数2天）相一致，经验性联合治疗脓*症及脓*性休克患者的生存率没有提高，但肾衰竭的发生率增加。这导致一些专家支持使用两种药物进行脓*性休克的经验性治疗，但是一旦药敏结果获得后就可以降级为单药治疗，但支持和与不支持的数据总体混合在一起，因而需要更多的证据。
知识鸿沟与证据评价：
尽管众多的观察性试验已经进行了联合治疗的研究，但是没有高质量的随机对照试验对脓*性休克患者进行此项研究。虽然最新的拯救性脓*症指南基于这些可用于加速病原体清除的研究，建议对感染性休克（而不是脓*症）进行联合治疗，但支持该建议的证据被评估为“低质量”。拯救脓*症运动指南中未涉及扩大抗菌药物覆盖范围的问题。医院获得性和呼吸机相关肺炎管理指南建议在某些特定环境中进行联合治疗，以确保感染病原体对至少一种抗菌药物敏感，但呼吸机相关性肺炎支持这一弱推荐是基于“低质量的研究证据”，医院获得性肺炎的证据来源于非常低质量的研究。这些是否适用于非肺部来源的脓*症仍有待确定。
未来研究方向：
应集中力量放在随机对照试验直接测试联合治疗是否在降低脓*症和脓*性休克的病死率上。这些研究应该解决联合治疗在用于加速病原体清除时是否有益的问题。另外，应该进行研究以确定这种方法在一种病原体对处方抗菌药物敏感是否获益而不是用于与病原体清除相关的协同目的时是否获益。由于不是所有的联合治疗都会有相同的潜在效果，不同种类的抗菌药物联合治疗应该被研究，以确定某些组合是否比其他组合更有效或比单一疗法更有效。重要的是要注意研究结果可能因局部抗菌药物耐药性模式而有所不同，因此必须在不同的环境中进行。
抗菌药物的药代动力学和药效学的优化是否会影响脓*症患者的预后?
已知的抗菌药代动力学（PK）和药效学（PD）是抗菌药物成功的重要考虑因素，这对于患有脓*症和脓*性休克的重症患者尤为重要。脓*症中发生的病理生理变化可通过增加分布体积以及增加清除而对PK产生重大影响，导致以常规剂量施用的抗菌药物剂量不足。此外，药物代谢在脓*症危重患者中显著不同，这可能导致未能实现抗微生物药物的PD靶点，从而造成治疗的失败。它还可以促进耐药菌的出现。
知识鸿沟与证据评价：
体现在抗菌药物的使用剂量和间隔时间的推荐主要基于在一般人群中进行的研究，这限制了它们在脓*症和脓*性休克患者的临床环境中的适用性，脓*症患者的PK和PD都与普通人群不同。尽管一些研究报告脓*性休克患者的PK/PD改变，但其对细菌治疗和结果的影响仍有待确定。常规抗微生物管理的替代方法包括延长抗菌药物的给药时间或增加给药剂量。但是，这些方法的风险/获益情况尚未明确。
未来研究方向：
需要确定脓*症和脓*性休克的重症患者相关的PK/PD变异性相关因素。需要将治疗药物监测纳入日常临床实践中，以调整脓*症和脓*性休克患者抗菌药物剂量的影响和成本效益。此外，进行β-内酰胺类和/或更高剂量的抗菌药物的连续/延长输注是否提供更好的细菌治愈并改善预后研究是有必要的。如果是这样，研究应该确定这些方法是否应该用于所有脓*症患者或仅在特定的患者中使用。理想的情况下，可以使用一种方法，其中可以根据患者的临床体征和感染源确定脓*症患者的抗菌药物使用剂量。如果可能的话，这就引出了一个根本性的问题:是否有可能对脓*症患者进行个体化抗菌药物剂量治疗。
是否应该在获得性免疫抑制患者的病*再激活的情况下进行抗病*治疗？
脓*症患者的免疫反应通常会发生改变，越来越多的证据表明重症患者可能出现获得性免疫缺陷状态（有时称为免疫麻痹）。健康的人经常无症状地被病*感染，病*随后可以在潜伏状态下持续存在。例如，巨细胞病*（CMV）可造成50-80％的健康成年人感染，在最初的无症状感染后，在多种细胞类型中具有终生潜伏期。一些研究报道了危重病人的病*再激活，这些患者既往没有免疫功能低下的病史，这与危重病更差的预后相关。值得注意的是，在对名重症脓*症患者，名重症非脓*症患者和名年龄匹配的健康对照进行的研究中，血液中累积的病*DNA检出率包括巨细胞病*CMV（24％），EB病*（53％），单纯疱疹病*（14％），人类疱疹病*-6（10％）和TT病*（78％），尽管这些在非脓*症危重病人和健康对照组中都不常见。值得注意的是，42.7%的脓*症患者有两种或更多的病*。这与对ICU中巨细胞病*的研究相一致。该研究显示，非免疫抑制患者的活动率为17%，多数发生在ICU入院后4至12天之间。
最近的一项试验是对名巨细胞病*阳性的脓*症或创伤患者进行随机分组，让他们接受更昔洛韦或安慰剂。尽管试验组巨细胞病*再激活水平较低，无呼吸机辅助通气的时间较长，但主要结果（IL-6水平）没有差异。相比之下，一项单中心试验将名接受机械通气的血清巨细胞病*阳性患者随机分组接受伐昔洛韦或低剂量更昔洛韦预防巨细胞病*。虽然伐昔洛韦在血液中减少了病*的再活化(12名患者vs2名患者)，但这一发现与接受伐昔洛韦的患者28天病死率的增加有关(治疗组41.2%vs对照组13.5%的病死率)。
知识鸿沟与证据评价：
病*的重新激活已经被证明与不良结局相关联，但是还不清楚死亡风险的增加是否与潜在的条件有关，或者病*的再活化本身是否会增加死亡的风险。无论是预防还是治疗巨细胞病*的再活化作用尚不明确，仅限于小型研究。此外，对巨细胞病*以外的病*感染的预防或治疗作用的了解甚至更少。
未来研究方向：
应该进行随机对照试验，以确定预防病*再激活的作用(如果可以话)。应该进行类似的试验，以确定一旦病*重新激活，治疗是否会在改变病死率和/或其他以患者为中心的结局方面带来任何好处。如果任何一种策略都是有益的，那么需要弄清楚这种治疗是在所有脓*症患者中预防或治疗都是有益的，还是只在一小部分患者中有效。此外，研究需要描述特定病*（CMV，EBV，HSV，HHV-6，TTV）是否具有治疗或提示预后的重要性。这些研究应该回答的问题是，病*再激活是否在调节不良结局中起作用，或者仅仅是较差结果的标志。
在临床实践中是否应该实施快速诊断试验?
脓*症是一种时效性的疾病，诊断或治疗的延迟都会导致病死率的增加。快速诊断脓*症可能降低病死率，缩短住院时间，降低住院费用。然而，脓*症的诊断依赖于临床医生的经验以考虑感染，而没有实时诊断感染的实际能力。大量脓*症患者从未有过阳性培养。此外，即使在那些培养最终是阳性的患者中，当样本被送检到阳性结果被检出，也会有相当一段时间的延迟。此外，除了降钙素原等生物标志物的潜在效用之外，临床医生几乎无法确定感染是否已得到解决。无法快速诊断感染和/或确定感染何时清除可导致广谱抗菌药物的滥用。值得注意的是，尽管可用于治疗脓*症患者的技术有所进步，虽然已经在患者中测试了许多快速诊断测试以鉴定感染。而且，已经测试了许多生物标志物用于脓*症的鉴定或预后，但用于鉴定感染的培养技术在数十年内没有太大改变。
知识鸿沟与证据评价：
致病生物的识别传统上涉及从阳性培养物中分离的生物的表型分析。然而，这个过程可能需要数天，在此期间患者可能接受广谱抗菌药物治疗，直到可获得阳性病原体及准确的药敏鉴定（考虑到许多脓*症患者培养阴性，这可能永远不会获得药敏结果）。此外，有时获取样本是困难的。例如，无插管的肺源性脓*症患者不一定有痰，化脓性腹膜炎患者也不一定有腹水。因此，更快、更准确地识别病原体至关重要。当培养物呈现为阳性时，可以进行革兰氏染色获取有关感染生物的类型的信息;然而，这种方法提供信息的准确水平还达不到指导治疗的标准。相比之下，制定准确治疗的干预依赖于微生物的识别，常规这可能需要数天，并且对不同抗菌药物的耐药情况通常在此后1-2天才可知。此外，在时间和灵敏度方面，检测真菌，病*和厌氧细菌比检测需氧细菌更具挑战性。最近开发了几种病原体（细菌DNA检测，PCR技术）和耐药性和/或快速抗菌谱的检测方法。遗憾的是，由于包括（但不限于）成本，后勤运输和准确性问题的因素的组合，这些技术中没有一种被广泛应用。
未来研究方向：
应评估现有的快速诊断测试是否有助于诊断，并应在临床实践中实施。如果是这样，研究需要确定哪些技术和/或方法是优越的，或者是否需要进一步优化，这可能需要技术进步和各种资源设置中检验测试精度的提高。重要的是，快速诊断测试在抗菌药物降阶梯管理中的作用(何时开始，抗菌谱多宽，什么时候降阶梯，什么时候停止)需要进行研究。此外，尽管认为快速诊断测试可能与改变患者的预后是合乎逻辑的，但这一假设应该得到正式检验。最后，评估免疫系统并进行快速诊断测试可能有助于同时识别机体感染和宿主的免疫失调，一种检查微生物和宿主的综合方法可能会产生重要见解，而单独分析可能会遗漏。
液体与血管活性药物
什么是液体复苏的理想目标以及如何滴定液体复苏？
输注静脉内液体可改善血液循环，灌注及氧输送，是脓*症管理的基本原则。然而，液体复苏的潜在益处必须与引起潜在伤害的可能性相平衡，如肺水肿，腹腔间隔室综合征及组织水肿等。《拯救脓*症运动指南》的当前推荐在脓*症诱导低灌注的复苏过程中，前3小时至少静脉给予30ml/kg晶体液。虽然不同的研究之间诊疗行为改进方法的集束化治疗的特定重要性尚不清楚，但拯救脓*症运动的集束化治疗与许多大规模研究中的存活率提高有关，应该注意的是，虽然最近一项由50,名患者组成的研究发现更快速完成3小时集束化治疗和快速施用抗菌药物与改善预后相关，但是更长时间完成初始液体输注与病死率的变化无关。此外，在早期目标导向治疗的随机研究中，补液量与生存的差异无关。此外，在一项发展中国家开展的脓*性休克患者(主要是艾滋病)研究中，早期的复苏方案包括静脉输液、血管活性药物、输血及有创性监测与常规治疗相比，病死率反而更高。
输液的基本原理是通过增加心脏输出量来改善组织灌注。传统的滴定液体管理方法基于在前负荷的静态测量。前负荷的动态指标可以更好地预测液体的反应性，但仍未得到充分利用。然而，有些情况下，尽管给予了液体复苏，患者仍无法改善。确定可靠的临床参数，区分可能对液体输注产生积极反应的患者和不可能有反应的患者，是脓*症治疗的基本需要。需要提及的一个重要警告是，虽然确定哪些患者会对液体输注具有内在价值，但尚不清楚这是否会改善预后。
知识鸿沟与证据评价：
当前评估容量负荷方法包括应用经验性补液，静态测量及动态参数。经验性地使用液体推注以确定容量反应性本质上是麻烦的，因为大量患者未表现出该有的相应体征，反而增加了危害。最糟糕的情况是，当进行这种经验性补液时，没有任何有效性和耐受性的测量，当引发补液的问题持续存在时，这通常会导致补液过量。
静态措施包括放置静脉导管以便于测量中心静脉压（CVP）和肺毛细血管楔压（PAOP）并评估液体给药后的基线和压力的增量变化。然而，基于CVP的液体的反应性并没有始终如一地被证明其有效性。动态测量包括使用各种技术，通过通气或外部操作，测量前负荷的短暂变化后的心输出量变化。临床实践中常用的动态测量方法包括被动抬腿试验(PLR)、呼吸变化、脉压变化(PPV)及每搏输出量的变化(SVV)。然而，呼吸模式或脉压与每搏量的变化很难在自主呼吸患者中进行评估。当快速反应心输出量监测可用时，PLR最有用，但仍需要严格的调查和检验。
重要的是，确定何时开始液体复苏及何时终止液体复苏的触发因素仍然知之甚少。虽然有大量的文献评估了这些方法在围手术期和非选择的危重病患者中的应用，但比较评估脓*症/脓*症休克患者液体反应性的各种方法的文献却很少。在脓*症患者中，这些方法的有效性可能由于血管麻痹、使用低潮气量通气和存在呼吸运动或腹部压力增加而打折扣。此外，应用和转化这些所有类型的发现到临床工作中是必要的。这包括发达国家在可以实施最低监测设备(即医院病房)的环境中，以及在全世界所有脓*症病例中占大多数的低收入和中等收入国家。液体反应性评估的临床效用需要的是可重复，并适用于资源有限的环境中。
尽管液体复苏的临床研究取得了很大的进展，但仍存在一些紧迫的不确定性，导致以下核心问题：(a)是否存在理想的容量复苏的临床参数和终点；(b)如何滴定液体复苏；(c)最初给药的最佳剂量是多少；(d)在资源有限的环境下，应该如何调整体液体复苏的方法?
在常规临床治疗过程中，明确地构建生理参数以指导任何一种治疗（例如用于治疗高血压的抗高血压药）。相比之下，概述用于液体复苏，滴定液体量的治疗终点的理想生理参数在很大程度上是未知的、模糊的。十多年前建立了30ml/kg初始体积输注的传统方法，并且规定了初始液体给药的“一刀切”策略。尽管对初始液体复苏的标准化方法有所帮助（特别是对于脓*症患者管理相对缺乏经验的临床医生），但是理想的方法应是根据患者个体需求进行个体化处理。
随后的液体给药甚至更复杂，并且通常由各种方法驱动。确定液体反应性的最佳测量直接影响临床医生确定进一步的容量复苏是否有益，患者是否可能对液体有积极反应，以及如何滴定治疗（输注的总量/速度/停止的标准）。需要进行随机、对照试验，以确定是否有可能更精确地确定一个方案给指定患者补充多少液体。此外，应该测试这些问题和方法，以便在资源有限的环境中确定最优方法。最后，评估复苏临床终点的研究应在实用设计中测试，以促进研究结果的扩散和临床实践的快速采纳，特别是在资源有限的环境中。
脓*症复苏的最佳液体是什么?
大规模的随机、对照、多中心试验发现白蛋白和晶体液之间没有明显的差异。生理盐水与白蛋白液评估(SAFE)研究发现，随机化到生理盐水或4%白蛋白的患者28天病死率没有差异，尽管在特设亚组分析中有改善脓*症患者预后的趋势。在脓*症或脓*性休克的大型随机试验中，接受20%白蛋白或晶体液的患者的病死率也不存在差异(ALBIOS试验)。然而，尽管整体研究没有显示出结局的差异，但亚组分析显示脓*性休克患者的病死率有所提高。尽管研究是不同种类的白蛋白使这些数据具有挑战性，但是已经进行了多元分析比较白蛋白和晶体液。总之，这些导致了其拯救脓*症运动中的弱推荐（基于低质量证据），除了晶体液外，还使用白蛋白用于脓*症和脓*性休克患者的初始复苏和随后的血管内容物补充阶段，这些患者需要大量的晶体液。在更广泛的晶体液和胶体液种类的背景下，各个种类的选择之间存在区别。羟乙基淀粉不建议被使用是基于除了增加急性肾损伤的风险，需要进行肾脏替代治疗外，许多荟萃分析表明其会增加病死率。
人们越来越